1月，皖南事变发生。国民党封锁消息，周恩来为《新华日报》书写题词和诗：“为江南死国难者志哀”和“千古奇冤，江南一叶，同室操戈，相煎何急！？”向国民党当局提出严正抗议，并在中共南方局内部署应变措施。

　　1942年

　　组织中共南方局干部参加整风学习。

　　1943年

　　为配合整风教育，多次召开中共南方局、八路军重庆办事处和新华日报馆党员干部会议，讲述中共党史。7月，回延安参加整风学习和中共七大筹备工作。

　　1944年

　　5月，出席中共六届七中全会，为主席团成员。10月，在延安各界举行的双十节庆祝会上发表《如何解决》的演说，指出挽救当前国内危机的唯一正确 方案是召开紧急国是会议，取消一党专政，成立联合政府。11月，赴重庆同国民党谈判。12月，回延安。

　　1945年

　　1月，再到重庆谈判。2月，回延安。4至6月，参加中国共产党第七次全国代表大会，在会上作《论统一战线》的发言，当选为中央委员。在七届一中全会上当选为中央政治局委员、书记处书记。仍任中央军委副主席。8月，日本宣布投降后，和毛泽东、王若飞代表中国共产党赴重庆同国民党进行和平谈判。10月10日，和王若飞代表中国共产党在《会谈纪要》上签字。

　　1946年

　　1月上旬，作为中国共产党代表同马歇尔、张群组成的三人委员会，通过谈判，达成停止军事冲突的协议。1月10日至31日，率中共代表团参加国民党在重庆召开的政治协商会议。5月3日，率中共代表团由重庆迁至南京。随后与军事三人小组其他两方人员赴湖北宣化店阻止国民党军队向中原解放区进攻，并同中原部队领导人研究、部署了突围方案。这期间，周恩来极力防止内战，争取实现国内和平，但国民党军队终于在6月26日大举进攻中原解放区，全面内战爆发。11月19日，周恩来率中共代表团返延安。12月，兼任中共中央城工部部长。

　　1947年

　　3月18日，和毛泽东等撤离延安，之后转战陕北，协助毛泽东指挥全国各战场的人民解放战争，同时领导国民党统治区的第二条战线斗争。8月，代理中央军委总参谋长。

　　1948年

　　4月下旬，到河北省建屏县西柏坡(今属平山县)，协助毛泽东组织指挥辽沈、淮海、平津三大战役。

　　1949年

　　3月25日，和毛泽东等率中共中央机关进入北平。4月，率中共代表团同国民党政府代表团在北平谈判，提出《国内和平协定(最后修正案)》，南京国民党政府拒绝接受。21日，人民解放军强渡长江。6月，在新政治协商会议筹备会常务委员会上当选为新政协筹备会常务委员会副主任、《共同纲领》起草小组组长。9月，出席中国人民政治协商会议第一届全体会议，在会上作《关于〈中国人民政治协商会议共同纲领〉草案的起草经过和特点》的报告；当选为中国人民政治协商会议全国委员会委员、中央人民政府委员。10月，当选为第一届政协全国委员会副主席，被任命为政务院总理兼外交部长、中国人民革命军事委员会副主席。12月，指出中国经济建设要以农业为基础，以工业为领导。

　　1950年

　　1至2月，和毛泽东在莫斯科同苏联领导人会谈，签署《中苏友好同盟互助条约》。6月25日，朝鲜战争爆发。9月15日，美军在仁川登陆，准备越过“三八线”。30日，周恩来指出“不能听任帝国主义者对自己的邻人肆行侵略而置之不理”。10月上旬，美军越过“三八线”向朝中边境进犯。周恩来协助毛泽东组织和领导抗美援朝战争。